HARS2阻害剤

一般的なHARS2阻害剤としては、Halofuginone CAS 55837-20-2、Cycloheximide CAS 66-81-9、L-Mimosine CAS 500-44-7、Oligomycin CAS 1404-19-9、Tetracycline CAS 60-54-8が挙げられるが、これらに限定されない。

HARS2阻害剤には、HARS2の機能的活性に影響を与えながら、様々な生化学的メカニズムによって阻害効果を発揮する様々な化合物が含まれる。これらの化合物の1つのクラスは、アミノアシルtRNA合成酵素ファミリー内での競合阻害により、tRNAのチャージプロセスを損なうことで作用し、最終的にHARS2の主要な機能であるtRNAへのヒスチジンの結合効率を低下させる。また、真核生物のリボソームサブユニットに結合し、タンパク質合成における転位または伸長ステップを特異的に標的とすることで阻害を達成するものもあり、全体的なタンパク質合成が阻害されるため、HARS2の合成量が間接的に減少する。さらに、ある化合物は必須金属イオンをキレートし、HARS2の金属依存性酵素活性を損なう可能性があり、またある化合物はHARS2が行うライゲーション作用に必要な補酵素である細胞内ATPの欠乏を引き起こし、間接的にその活性を制限する。

これらの阻害剤が機能するその他のメカニズムとしては、タンパク質合成機構の様々な段階への干渉がある。ある種の阻害剤はアミノアシルtRNAを模倣し、成長中のポリペプチド鎖を早期に終結させ、その結果HARS2の産生を低下させる。また、リボソームサブユニットを標的とし、ペプチジルトランスフェラーゼ反応を阻害する阻害剤や、リボソームの進行を凍結させ、HARS2産生に重要な合成過程を停止させる阻害剤もある。ミトコンドリアのタンパク質合成を阻害することで機能するものもあり、これは間接的にHARS2のミトコンドリア型に影響を与える可能性がある。さらに、転写レベルに作用してRNAポリメラーゼIIを阻害し、HARS2合成に利用できるmRNAを減少させる阻害剤もある。