GnT-IVA Inibitori

I comuni inibitori della GnT-IVA includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Kifunensina CAS 109944-15-2, il Deoxymannojirimycin cloridrato CAS 84444-90-6, la Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2 e la Castanospermina CAS 79831-76-8.

Gli inibitori chimici della GnT-IVA funzionano attraverso vari meccanismi per interrompere il suo ruolo nella via della glicosilazione. La swainsonina ha come bersaglio l'alfa-mannosidasi II, essenziale per il trimming del mannosio nella sintesi dell'N-glicano, che è un prerequisito per l'azione del GnT-IVA. Bloccando questo enzima, la swainsonina ostacola indirettamente la funzione del GnT-IVA impedendo la corretta formazione dei suoi substrati glicoproteici. Analogamente, la kifunensina e la deossimannojirimicina inibiscono rispettivamente la mannosidasi I e II, enzimi che precedono l'azione della GnT-IVA nella cascata della glicosilazione. L'inibizione di questi enzimi da parte della kifunensina e della deossimannojirimicina porta all'accumulo di glicani impropriamente elaborati, che non sono substrati adatti per la GnT-IVA, inibendola funzionalmente. La deossimannojirimicina e la castanospermina esercitano i loro effetti nelle prime fasi del processo di glicosilazione, inibendo rispettivamente l'alfa-glucosidasi I e II e la glucosidasi. Questa interruzione delle prime fasi di elaborazione dei glicani determina una carenza di substrati maturi per la GnT-IVA, che a sua volta limita la sua attività funzionale.

Il bromoconduritolo, il celgosivir e l'isofagomina sono inibitori rispettivamente delle beta-glucosidasi, delle alfa-glucosidasi e di un'altra forma di beta-glucosidasi. La loro inibizione di questi enzimi glicosidasi influisce sulla messa a punto delle strutture glicaniche, che sono essenziali per l'attività funzionale della GnT-IVA. Senza la corretta formazione di queste strutture, GnT-IVA non può svolgere il suo ruolo di modifica delle glicoproteine. Miglustat altera il metabolismo dei glicosfingolipidi inibendo la glucosilceramide sintasi. Questo blocco enzimatico può modificare l'ambiente di membrana in cui opera GnT-IVA, portando indirettamente alla sua inibizione funzionale. La salbostatina altera i pool di zuccheri fosfati attraverso l'inibizione della trealosio-6-fosfato fosfatasi, che può influire sulle reazioni di glicosilazione che GnT-IVA catalizza, inibendone la funzione. La genisteina, essendo un inibitore della tirosin-chinasi, può inibire indirettamente l'attività di GnT-IVA bloccando la glicosilazione N-linked, una via in cui GnT-IVA è direttamente coinvolto.