La clase química denominada activadores de la proteína Ring Finger 224 engloba una serie de compuestos que potencian la actividad ubiquitina ligasa de la Rnf224 a través de diversas vías de señalización. La forskolina, al elevar los niveles intracelulares de AMPc, promueve indirectamente la actividad de Rnf224 al potenciar la fosforilación mediada por PKA de sustratos potenciales o proteínas reguladoras asociadas a Rnf224. La activación de PKC por PMA podría conducir a resultados similares, presentándose las proteínas fosforiladas como dianas para la ubiquitinación mediada por Rnf224. La ionomicina, a través de la elevación del calcio intracelular y la subsiguiente activación de las quinasas dependientes de calmodulina, podría fosforilar proteínas que influyen en el proceso de ubiquitinación en el que está implicada la Rnf224.
El EGF y la insulina son factores de crecimiento que desencadenan quinasas específicas a través de las vías MAPK/ERK y PI3K/AKT respectivamente, dando lugar a eventos de fosforilación que podrían permitir a la Rnf224 ubiquitinar proteínas clave de señalización. El H2O2 y el ortovanadato sódico modulan el estado de fosforilación de las proteínas, ya sea induciendo modificaciones oxidativas o inhibiendo la actividad de las fosfatasas, lo que podría dar lugar a un mayor número de sustratos para la Rnf224.
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