GGT6 Inhibitoren

Gängige GGT6 Inhibitors sind unter underem Ouabain-d3 (Major) CAS 630-60-4, Acivicin CAS 42228-92-2, Azaserine CAS 115-02-6, 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine CAS 157-03-9 und Methotrexate CAS 59-05-2.

Chemische Hemmstoffe von GGT6 können ihre hemmende Wirkung über verschiedene biochemische Wege und Mechanismen entfalten. Ouabain zum Beispiel unterbricht die Na+/K+-ATPase-Pumpe, was zu einem Ungleichgewicht in der zellulären Ionenzusammensetzung führt. Dieses Ungleichgewicht kann die Aktivität von GGT6 beeinträchtigen, möglicherweise aufgrund veränderter Substrat- oder Produktkonzentrationen, die für die Funktion des Enzyms entscheidend sind. In ähnlicher Weise bindet Acivicin an das aktive Zentrum von Gamma-Glutamyltransferase-Enzymen, blockiert direkt die Funktion des Enzyms und verhindert so, dass GGT6 Gamma-Glutamylgruppen überträgt. Andere Inhibitoren wie L-Azaserin und Azaserin wirken als Antagonisten zu Glutamin, das ein Substrat bei den enzymatischen Reaktionen ist, an denen GGT6 beteiligt ist. Indem sie mit Glutamin konkurrieren, verringern diese Inhibitoren die Verfügbarkeit von Substraten, die für die GGT6-Aktivität erforderlich sind, was zu einer Hemmung führt. DON kann als Glutaminanalogon auch GGT6 binden, was zu einer Inaktivität des Enzyms aufgrund der Anwesenheit dieses Mimiks führen kann.

Darüber hinaus kann Methotrexat, obwohl es in erster Linie auf die Dihydrofolatreduktase abzielt, GGT6 indirekt beeinflussen, indem es ein Ungleichgewicht in den Nukleotidpools verursacht, was wiederum die zelluläre Umgebung und die Verfügbarkeit von Cofaktoren, die für die GGT6-Aktivität wichtig sind, verändern könnte. Buthioninsulfoximin (BSO) zielt auf die Gamma-Glutamylcystein-Synthetase ab und verhindert die Synthese von Glutathion, einem Substrat für GGT6, was zu einer funktionellen Hemmung von GGT6 führt, da kein Substrat zur Verfügung steht. Ethacrynsäure hemmt zwar die Glutathion-S-Transferasen, kann aber auch den Glutathionspiegel senken, was sich indirekt auf die Aktivität von GGT6 auswirkt. Vigabatrin erhöht den GABA-Spiegel, der GGT6 durch Veränderung des Gamma-Glutamyl-Zyklus und der Substratverfügbarkeit beeinflussen kann. Cisplatin kann durch die Erhöhung des zellulären Stresses zu einer Veränderung des Glutathion-Stoffwechsels führen und dadurch die Aktivität von GGT6 beeinflussen. Levodopa als Vorläufer von Neurotransmittern kann den Aminosäurestoffwechsel und damit den Glutamatspiegel verändern, was sich auf die Rolle von GGT6 im Gamma-Glutamylzyklus auswirken könnte. Schließlich kann Chloroquin durch die Veränderung des endosomalen pH-Wertes die zelluläre Kompartimentierung beeinträchtigen und GGT6 möglicherweise hemmen, indem es seinen Zugang zu Substraten oder die richtige Lokalisierung in der Zelle stört.