DUB3阻害剤

一般的なDUB3阻害剤としては、アクチノマイシンD CAS 50-76-0、α-アマニチンCAS 23109-05-9、ドキソルビシンCAS 23214-92-8、5-アザシチジンCAS 320-67-2、ミトラマイシンA CAS 18378-89-7が挙げられるが、これらに限定されない。

DUB3阻害剤は、USP17（ユビキチン特異的ペプチダーゼ17）またはUSP17L2とも呼ばれるDUB3として知られる脱ユビキチン化酵素の活性を標的とし、阻害するように特別に設計された一群の化合物を指す。脱ユビキチン化酵素（DUB）は、ユビキチン化のプロセスにおいて重要な役割を担っている。ユビキチン化とは、ユビキチンタンパク質が基質タンパク質に結合し、そのタンパク質を分解したり、細胞の場所や活性を変えたりする翻訳後修飾のことである。DUB3のようなDUBは、基質からユビキチン分子を除去することでこのプロセスを逆転させ、プロテオスタシスや他の細胞内シグナル伝達経路を制御する。そのため、DUB3阻害剤はこの酵素の活性部位に結合し、その触媒活性に影響を与える可能性がある。DUB3を阻害することは、細胞内のユビキチン化と脱ユビキチン化のバランスに影響を与え、細胞機能やシグナル伝達経路に様々な下流の影響を及ぼす可能性がある。

DUB3阻害剤の開発は、まず酵素の構造と機能を理解することから始まる。X線結晶構造解析、核磁気共鳴（NMR）、クライオ電子顕微鏡などの構造生物学的ツールを用いて、DUB3の3次元構造を決定することができる。この構造情報があれば、酵素の脱ユビキチン化活性に重要な活性部位や潜在的なアロステリック部位を同定することができる。そして、高スループットスクリーニング法を用いて、DUB3のこれらの部位に結合親和性を示す低分子を探索することができる。これらの最初のヒットは、DUB3の酵素活性に対する化合物の阻害効果を測定するためにデザインされた様々なin vitroアッセイによってさらに検証される。例えば、蛍光や電気化学発光を利用したアッセイは、基質タンパク質からのユビキチンの遊離を検出することができ、それによって阻害剤の有効性を示すことができる。