Inhibiteurs CYP2A12

Les inhibiteurs courants du CYP2A12 comprennent notamment le Triclosan CAS 3380-34-5, le Methoxsalen (8-Methoxypsoralen) CAS 298-81-7, le Clotrimazole CAS 23593-75-1, le Miconazole CAS 22916-47-8 et l'α-Naphthoflavone CAS 604-59-1.

Les inhibiteurs chimiques du CYP2A12 utilisent divers mécanismes pour entraver le fonctionnement normal de la protéine. Le triclosan et l'α-Naphthoflavone se lient directement au site actif du CYP2A12, agissant comme des inhibiteurs compétitifs qui bloquent l'accès des substrats naturels à la zone catalytique de l'enzyme. De même, le sésamol parvient à l'inhibition en se liant au site de reconnaissance du substrat de l'enzyme, empêchant ainsi la liaison et le métabolisme appropriés des substances qui sont habituellement modifiées par le CYP2A12. Cette compétition directe pour le site actif réduit effectivement la capacité de l'enzyme à traiter ses substrats naturels. Le clotrimazole et le kétoconazole interagissent avec le fer héminique dans le site actif du CYP2A12. La liaison avec le groupe hème est essentielle car elle fait partie intégrante de la capacité de l'enzyme à transférer des électrons et à catalyser des réactions. Lorsque ces inhibiteurs se lient au fer héminique, ils empêchent l'enzyme de remplir ses fonctions métaboliques.

D'autres actions inhibitrices sont observées avec des produits chimiques comme le méthoxsalen et le 8-méthoxypsoralen, qui, en s'intercalant avec l'ADN, peuvent entraîner une perturbation indirecte de la fonction du CYP2A12, car l'intercalation de l'ADN peut affecter l'expression et la réparation des enzymes. Le mode d'inhibition de l'isosafrole se fait par l'intermédiaire de ses métabolites qui peuvent se lier de manière irréversible au CYP2A12, entraînant une inhibition permanente de la fonction de l'enzyme. Le phénylimidazole, en se liant au groupe hème du CYP2A12, empêche l'activité catalytique normale de l'enzyme. En outre, le diéthyldithiocarbamate inhibe l'enzyme en chélatant le fer de l'hème, un processus qui peut empêcher l'enzyme d'activer ses substrats. Le miconazole exerce également son effet inhibiteur en se coordonnant avec le fer héminique, ce qui entraîne une diminution de l'activité enzymatique du CYP2A12. Chacun de ces produits chimiques exerce une action spécifique qui conduit à l'inhibition fonctionnelle du CYP2A12, entravant ainsi son rôle dans le métabolisme d'une variété de substrats.