CYP2A12 Inhibidores

Los inhibidores comunes del CYP2A12 incluyen, entre otros, el triclosán CAS 3380-34-5, el metoxsaleno (8-metoxipsoraleno) CAS 298-81-7, el clotrimazol CAS 23593-75-1, el miconazol CAS 22916-47-8 y la α-naftoflavona CAS 604-59-1.

Los inhibidores químicos del CYP2A12 utilizan diversos mecanismos para impedir la función normal de la proteína. El triclosán y la α-naftoflavona actúan uniéndose directamente al sitio activo de la CYP2A12, actuando como inhibidores competitivos que bloquean el acceso de los sustratos naturales al área catalítica de la enzima. Del mismo modo, el Sesamol logra la inhibición al unirse al sitio de reconocimiento del sustrato de la enzima, impidiendo así la unión y el metabolismo adecuados de las sustancias que suelen ser modificadas por el CYP2A12. Esta competencia directa por el sitio activo reduce eficazmente la capacidad de la enzima para procesar sus sustratos naturales. El clotrimazol y el ketoconazol interactúan con el hierro hemo dentro del sitio activo del CYP2A12. La unión al grupo hemo es crítica, ya que forma parte integral de la capacidad de la enzima para transferir electrones y catalizar reacciones. Cuando estos inhibidores se unen al hierro hemo, merman la capacidad de la enzima para llevar a cabo sus funciones metabólicas.

Otras acciones inhibidoras se observan con sustancias químicas como el metoxsaleno y el 8-metoxipsoraleno, que, al intercalarse con el ADN, pueden provocar una alteración indirecta de la función del CYP2A12, ya que la intercalación del ADN puede afectar a la expresión y reparación de las enzimas. El modo de inhibición del isosafrol es a través de sus metabolitos que pueden unirse de forma irreversible al CYP2A12, dando lugar a una inhibición permanente de la función de la enzima. El fenilimidazol, al unirse al grupo hemo de la CYP2A12, impide la actividad catalítica normal de la enzima. Además, el dietilditiocarbamato logra la inhibición al quelarse con el hierro hemo, un proceso que puede impedir que la enzima active sus sustratos. El miconazol también exhibe su efecto inhibidor al coordinarse con el hierro hemo, lo que resulta en una disminución de la actividad enzimática del CYP2A12. Cada una de estas sustancias químicas ejerce una acción específica que conduce a la inhibición funcional de CYP2A12, impidiendo así su papel en el metabolismo de una variedad de sustratos.