CPSF Inhibitoren

Gängige CPSF Inhibitors sind unter underem Flavopiridol CAS 146426-40-6, DRB CAS 53-85-0, Triptolide CAS 38748-32-2, Isoginkgetin CAS 548-19-6 und Pladienolide B CAS 445493-23-2.

Chemische Inhibitoren des Cleavage and Polyadenylation Specificity Factor (CPSF) können das Protein durch verschiedene Mechanismen beeinflussen, die die mRNA-Verarbeitung behindern. Flavopiridol und T-025 z. B. wirken auf Cyclin-abhängige Kinasen, insbesondere CDK9, die für die Funktion der RNA-Polymerase II unerlässlich ist. Da die Aktivität von CPSF von der Verlängerung der Transkription abhängt, die durch die Phosphorylierung der C-terminalen Domäne der RNA-Polymerase II erleichtert wird, schwächen diese Inhibitoren die Funktion von CPSF effektiv ab, indem sie die Transkription in einem Stadium abwürgen, das der Spaltung und Polyadenylierung der prä-mRNA vorausgeht. In ähnlicher Weise behindert DRB den Übergang von der Transkriptionsinitiierung zur Elongation, indem es CDK9 hemmt und damit indirekt die Aktivität von CPSF unterdrückt.

Andere Verbindungen wie Triptolid, Isoginkgetin, Meayamycin, Pladienolid B und Indisulam stören Prozesse, die der Wirkung von CPSF vorgelagert sind oder direkt mit ihr zusammenhängen. Triptolid hemmt den TFIIH-Komplex, der für die Transkriptionsinitiierung unerlässlich ist, die wiederum eine Voraussetzung für die CPSF-vermittelte Spaltung und Polyadenylierung ist. Isoginkgetin behindert den Zusammenbau des Spleißosoms und wirkt sich somit indirekt auf CPSF aus, indem es das ordnungsgemäße Spleißen der prä-mRNA verhindert, ein Prozess, der abgeschlossen sein muss, bevor CPSF seine Funktion erfüllen kann. Meayamycin und Pladienolid B zielen direkter auf das Spleißosom ab, indem sie Komponenten wie den SF3b-Komplex binden, während Indisulam und Sudemycin D6 Spleißfaktorproteine unterbrechen bzw. die Funktion des Spleißosoms modulieren. Diese Wirkungen führen insgesamt zu einer indirekten Hemmung von CPSF, da die Aktivität des Proteins von der Verfügbarkeit ordnungsgemäß gespleißter prä-mRNA-Substrate abhängt. Chemikalien wie Amilorid, die in erster Linie für andere zelluläre Funktionen bekannt sind, können sich indirekt auf die CPSF-Aktivität auswirken, indem sie das zelluläre Milieu verändern und die mRNA-Verarbeitung beeinflussen. Silvestrol und Homoharringtonin schließlich zielen auf die Initiierung bzw. Verlängerung der Translation ab und verringern so den Bedarf an CPSF-Aktivität, da weniger mRNAs das Stadium erreichen, in dem eine Verarbeitung am 3'-Ende erforderlich ist. Durch diese verschiedenen Mechanismen trägt jede Chemikalie zur Herunterregulierung der CPSF-Aktivität bei, indem sie in verschiedene Phasen der Genexpression eingreift, die der CPSF-vermittelten mRNA-Spaltung und Polyadenylierung vorausgehen oder dafür notwendig sind.