Inhibiteurs CaMKIIN2

Les inhibiteurs courants de CaMKIIN2 comprennent, entre autres, le KN-93 CAS 139298-40-1, l'ibériotoxine CAS 129203-60-7, le STO-609 CAS 52029-86-4, le chlorure de calmidazolium CAS 57265-65-3 et le KN-62 CAS 127191-97-3.

Les inhibiteurs de CaMKIIN2 comprennent une gamme de composés chimiques qui suppriment l'activité fonctionnelle de CaMKIIN2 par le biais de diverses voies de signalisation. KN-93 et KN-62 sont des antagonistes sélectifs de CaMKII, un activateur en amont de CaMKIIN2. En inhibant CaMKII, ces composés empêchent la phosphorylation et l'activation conséquente de CaMKIIN2. De même, l'ibériotoxine et sa forme myristoylée, l'inhibiteur Autocamtide-2, agissent comme des peptides synthétiques qui bloquent l'activité kinase de CaMKII, ce qui entraîne une réduction de la fonction de CaMKIIN2 en raison de l'absence des événements de phosphorylation nécessaires. Le rôle du STO-609 en tant qu'inhibiteur de CaMKK illustre également l'approche indirecte de la diminution de l'activité de CaMKIIN2; en inhibant CaMKK, la kinase activatrice de CaMKII est supprimée, ce qui entraîne une diminution de la phosphorylation et de l'activité de CaMKIIN2 médiée par CaMKII. En outre, des molécules telles que le Syntide-2 et le peptide inhibiteur de la CaM Kinase II entrent en compétition avec les substrats naturels de la CaMKII, réduisant ainsi la capacité de la kinase à catalyser la phosphorylation des protéines en aval, y compris la CaMKIIN2.

Le paysage chimique de l'inhibition de CaMKIIN2 est élargi par l'inclusion d'agents tels que l'Isosilybine A et le chlorure de Calmidazolium, qui inhibent l'IP3R et perturbent l'interaction calmoduline-CaMKII, respectivement; ces deux actions conduisent à une réduction de la transduction du signal médiée par CaMKII et, par conséquent, à l'activation de CaMKIIN2. Le peptide 18, inhibiteur de la MLCK, bien qu'il soit principalement un inhibiteur de la MLCK, contribue également à la réduction de l'activité de CaMKII en raison de la nature interconnectée des voies de signalisation du calcium, ce qui entraîne une moindre activation de CaMKIIN2. La mémantine et la nifédipine sont des composés qui diminuent indirectement l'activation de CaMKII par la modulation de l'entrée de calcium dans les cellules - la mémantine en antagonisant les récepteurs NMDA et la nifédipine en bloquant les canaux calciques de type L. En abaissant les niveaux de calcium intracellulaire, les inhibiteurs de CaMKII contribuent à la réduction de l'activité de CaMKII. En abaissant les niveaux de calcium intracellulaire, ces composés inhibent indirectement l'activité de CaMKII, ce qui entraîne une réduction de la fonction de CaMKIIN2. Collectivement, ces inhibiteurs orchestrent une régulation à la baisse multiforme de l'activité de CaMKIIN2 en ciblant et en inhibant divers composants de la voie de signalisation calcique qui sont cruciaux pour l'activation de CaMKIIN2.