Brpf1 Inibidores

Os inibidores comuns de Brpf1 incluem, entre outros, 9-[5-Deoxi-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimetiletil)-1H-benzimidazol-2-il]etil]ciclobutil](1-metiletil)amino]-β-D-ribofuranosil]-9H-purina-6-amina CAS 1380288-87-8 e MS-275 CAS 209783-80-2.

Os inibidores químicos da Brpf1 são concebidos para perturbar o papel da proteína na regulação epigenética, visando o seu bromodomínio ou os complexos associados. I-CBP112, PFI-3, OF-1, Olinone e NI-57 são compostos que se ligam diretamente ao bromodomínio da Brpf1. Estes inibidores funcionam através da ligação ao bromodomínio, que é responsável pelo reconhecimento de resíduos de lisina acetilados nas caudas das histonas, uma interação chave necessária para que a Brpf1 exerça os seus efeitos na remodelação da cromatina e na expressão genética. Como estes inibidores ocupam o local de reconhecimento da acetil-lisina do bromodomínio, a Brpf1 é impedida de se associar à cromatina, inibindo assim a sua capacidade de contribuir para a maquinaria transcricional. A SGC-CBP30 funciona segundo um princípio semelhante, competindo com as histonas acetiladas pela ligação ao bromodomínio da Brpf1, o que resulta na inibição funcional do papel da proteína na leitura do estado da cromatina.

Por outro lado, alguns inibidores, como o CPI-455 e o GSK6853, não inibem diretamente o bromodomínio, mas visam complexos ou domínios associados que são vitais para a função da Brpf1. O CPI-455 interage com o complexo KAT6A/B, que envolve a Brpf1, levando a uma redução da acetilação das histonas e, consequentemente, prejudicando o papel regulador da Brpf1 na expressão genética. O GSK6853 inibe seletivamente o domínio de reconhecimento da acetil-lisina do Brpf1, comprometendo as suas capacidades de interação com a cromatina. A-485 tem como alvo as histonas acetiltransferases p300/CBP que interagem com Brpf1, interrompendo assim o seu recrutamento de modificadores de histonas. O BIX-01294, embora seja principalmente um inibidor de outras enzimas modificadoras da histona, pode alterar os padrões de metilação da histona e afetar indiretamente as interacções da Brpf1 com a cromatina. Do mesmo modo, a inibição da histona metiltransferase DOT1L pelo EPZ-5676 altera a metilação da histona H3, uma modificação reconhecida pela Brpf1, que pode afetar o seu recrutamento para a cromatina. Por último, o MS-275 interrompe a atividade da HDAC de classe I, levando a um aumento da acetilação das histonas, o que pode interferir com as marcas específicas das histonas de que a Brpf1 necessita para a sua função na remodelação da cromatina.