BRD9阻害剤

一般的なBRD9阻害剤としては、(+/-)-JQ1が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

BRD9阻害剤は、クロマチンリモデリングと遺伝子発現制御に関与するタンパク質であるBRD9のブロモドメインを特異的に標的とするように設計された化合物の一群である。これらの阻害剤は主に低分子で、BRD9ブロモドメインのアセチル-リジン認識ポケットにはまり、アセチル化ヒストンと相互作用する能力を阻害する。この相互作用は、遺伝子発現を制御するタンパク質の役割にとって重要であり、その阻害は、特にBRD9が過剰発現またはミスレギュレーションされることが多い癌細胞において、細胞プロセスに重大な影響を及ぼす可能性がある。これらの阻害剤の化学構造は、BRD9が通常認識するアセチル-リジン残基を模倣する能力によって特徴づけられる。この模倣は、これらの化合物がBRD9ブロモドメインに強固かつ選択的に結合することを可能にする特異的な分子配置と機能性によって達成される。例えば、BI-7273とI-BRD9は、BRD9のアセチル-リジン結合ポケットを占め、タンパク質がヒストン末端と相互作用するのを妨げる特異的な分子骨格を持つ。LP99やGNE-987のような他の化合物も同様の結合特性を示すが、分子構造にわずかな違いがあるため、選択性や効力の程度が異なる。

直接阻害にとどまらず、いくつかのBRD9阻害剤は別のメカニズムを用いている。例えば、dBET6はBRD9の分解を誘導するために、プロテオライシス-ターゲッティング・キメラ（PROTAC）アプローチを利用している。この方法では、細胞自身のユビキチン・プロテアソーム・システムを利用してBRD9にタグをつけ、細胞内のレベルを効果的に低下させる。この方法は、BRD9のようなタンパク質を標的とする新しい方法である。