β3Gn-T7 Inibitori

I comuni inibitori della β3Gn-T7 includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Castanospermina CAS 79831-76-8, la Deossinojirimicina CAS 19130-96-2, la Deossimannojirimicina cloridrato CAS 84444-90-6 e la Kifunensina CAS 109944-15-2.

Gli inibitori chimici della β3Gn-T7 ne interrompono l'attività attraverso vari meccanismi, ognuno dei quali ha come bersaglio diversi aspetti della via di biosintesi delle glicoproteine. La swainsonina agisce inibendo l'alfa-mannosidasi II del Golgi, un enzima cruciale per la formazione finale degli oligosaccaridi N-linked, che sono i substrati della β3Gn-T7. Analogamente, la kifunensina ostacola la mannosidasi I, impedendo l'elaborazione di N-glicani ricchi di mannosio, essenziali per la funzione della β3Gn-T7. Entrambi questi inibitori portano a un accumulo di strutture glicaniche mal processate, rendendole inadatte alla successiva modificazione da parte della β3Gn-T7. La 1-Deossimannojirimicina segue un percorso parallelo ostacolando la mannosidasi, essenziale per la maturazione delle strutture glicaniche corrette necessarie alla β3Gn-T7 per la sua attività.

Altri inibitori colpiscono le fasi iniziali dell'elaborazione delle glicoproteine o la disponibilità dei substrati necessari. La castanospermina e la deossinojirimicina inibiscono le glucosidasi, responsabili del trimming iniziale dei glicani N-linked, mentre il celgosivir, un prodrug, inibisce l'alfa-glucosidasi I, altrettanto critica per la maturazione dei glicani N-linked. Anche il salacinolo e la nojirimicina hanno come bersaglio le glucosidasi, assicurando che le glicoproteine che arrivano al β3Gn-T7 siano preparate in modo inadeguato. A livello di substrato, la fumonisina B1 e il miglustat compromettono la produzione di glicosfingolipidi, i substrati lipidici della β3Gn-T7, inibendo rispettivamente la ceramide sintasi e la glucosilceramide sintasi. La conseguente diminuzione dei livelli di glicosfingolipidi significa che la β3Gn-T7 incontra una carenza di substrati su cui agire. Il PDMP agisce in modo simile, riducendo i livelli di glicosfingolipidi attraverso l'inibizione della glucosilceramide sintasi. Infine, l'AMP-DNM compete direttamente con il donatore naturale di zuccheri nucleotidici della β3Gn-T7, bloccando di fatto il sito attivo dell'enzima e impedendo il trasferimento delle società zuccherine ai substrati accettori. Ciascuna di queste sostanze chimiche, mirando a diversi punti di interferenza, fa sì che la β3Gn-T7 non sia in grado di svolgere la sua normale funzione di modifica di glicoproteine e glicolipidi.