Inhibiteurs β3Gn-T7

Les inhibiteurs courants de la β3Gn-T7 comprennent notamment la Swainsonine CAS 72741-87-8, la Castanospermine CAS 79831-76-8, la Déoxynojirimycine CAS 19130-96-2, le chlorhydrate de déoxymannojirimycine CAS 84444-90-6 et la Kifunensine CAS 109944-15-2.

Les inhibiteurs chimiques de la β3Gn-T7 perturbent son activité par divers mécanismes, chacun ciblant différents aspects de la voie de biosynthèse des glycoprotéines. La swainsonine agit en inhibant l'alpha-mannosidase II du Golgi, une enzyme cruciale pour la formation finale des oligosaccharides liés à l'azote, qui sont les substrats de la β3Gn-T7. De même, la kifunensine inhibe la mannosidase I, empêchant la transformation des N-glycanes riches en mannose, essentiels à la fonction de la β3Gn-T7. Ces deux inhibiteurs entraînent une accumulation de structures glycanniques mal traitées, les rendant impropres à une modification ultérieure par la β3Gn-T7. La 1-Deoxymannojirimycine suit un chemin parallèle en obstruant la mannosidase, essentielle pour la maturation des structures glycanniques correctes dont la β3Gn-T7 a besoin pour son activité.

D'autres inhibiteurs ciblent les premières étapes de la transformation des glycoprotéines ou la disponibilité des substrats nécessaires. La castanospermine et la déoxynojirimycine inhibent les glucosidases, responsables de l'élagage initial des glycanes liés à l'azote, tandis que le celgosivir, un promédicament, inhibe l'alpha-glucosidase I, également essentielle à la maturation des glycanes liés à l'azote. Le salacinol et la nojirimycine ciblent également les glucosidases, assurant une préparation inadéquate des glycoprotéines arrivant à la β3Gn-T7. Au niveau du substrat, la fumonisine B1 et le miglustat altèrent la production de glycosphingolipides, les substrats lipidiques de la β3Gn-T7, en inhibant respectivement la céramide synthase et la glucosylcéramide synthase. La diminution des niveaux de glycosphingolipides qui en résulte signifie que la β3Gn-T7 est confrontée à une pénurie de substrats sur lesquels agir. Le PDMP agit de manière similaire en réduisant les niveaux de glycosphingolipides par l'inhibition de la glucosylcéramide synthase. Enfin, l'AMP-DNM entre directement en compétition avec le nucléotide naturel donneur de sucre de la β3Gn-T7, bloquant efficacement le site actif de l'enzyme et empêchant le transfert des motifs de sucre vers les substrats accepteurs. Chacun de ces produits chimiques, en ciblant différents points d'interférence, garantit que la β3Gn-T7 est incapable de remplir sa fonction normale de modification des glycoprotéines et des glycolipides.