Atg4D Ativadores

Os activadores comuns da Atg4D incluem, entre outros, o lítio CAS 7439-93-2, a rapamicina CAS 53123-88-9, o inibidor IX da GSK-3 CAS 667463-62-9, a D-(+)-trealose anidra CAS 99-20-7 e o Torin 1 CAS 1222998-36-8.

Os ATG4D podem ser classificados com base nos seus modos de ação que, em última análise, convergem para o processo de autofagia, uma via de degradação celular. O cloreto de lítio, o SB 216763 e o 6-BIO partilham um mecanismo comum de ativação da autofagia através da inibição da glicogénio sintase quinase 3 (GSK-3). Esta inibição é conhecida por aliviar a supressão das vias de autofagia, facilitando assim o envolvimento da ATG4D no seu papel de processamento da proteína 1A/1B de cadeia leve 3 associada aos microtúbulos (LC3) - um passo crítico na formação de autofagossomas. Do mesmo modo, a trealose actua para ativar a autofagia, embora através de um mecanismo independente do mTOR. A sua ação única pode levar à ativação da ATG4D, favorecendo a formação de autofagossomas, necessários ao fluxo autofágico. A espermidina contribui para esta procissão através da inibição da acetiltransferase, que é outra via para estimular a maquinaria autofágica, envolvendo subsequentemente a ATG4D na sua função proteolítica.

A rapamicina, o Torin 1, o AICAR, a metformina e o salicilato iniciam a ativação da ATG4D através de uma faceta diferente da rede reguladora da autofagia. A rapamicina e o Torin 1 exercem o seu efeito através da inibição direta do mTOR, um regulador central do crescimento e do metabolismo celular que regula negativamente a autofagia. A inibição do mTOR leva à ativação da via da autofagia, exigindo assim a ação proteolítica da ATG4D. O AICAR e a metformina activam a proteína quinase activada por AMP (AMPK), que, por sua vez, pode iniciar o processo autofágico. O salicilato também ativa a AMPK, mas fá-lo de uma forma diferente do AICAR e da metformina. A ativação da autofagia resultante destes produtos químicos garante a participação da ATG4D na maturação dos autofagossomas. Por último, a nicotinamida e o resveratrol modulam as sirtuínas, uma família de proteínas implicadas na saúde celular, o que pode levar à indução da autofagia e à subsequente ativação da ATG4D, mostrando as diversas vias de sinalização celular que convergem para o processo de autofagia e para a ativação da ATG4D.