Inhibiteurs ASAH3

Les inhibiteurs courants de l'ASAH3 comprennent, entre autres, le Ceranib-2 CAS 1402830-75-4, la Fumonisine B1 CAS 116355-83-0, l'acide zolédronique anhydre CAS 118072-93-8, le Tipifarnib CAS 192185-72-1 et la Myriocine (ISP-1) CAS 35891-70-4.

Les inhibiteurs de l'ASAH3 englobent divers composés qui influencent le métabolisme des sphingolipides, en particulier les niveaux de céramide et de sphingosine, qui sont essentiels à l'activité fonctionnelle de l'ASAH3. Ceranib-2 et Carmofur agissent en inhibant directement la céramidase acide, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de céramide dans la cellule. Cette accumulation de céramide agit comme un régulateur négatif pour l'ASAH3, réduisant potentiellement son activité hydrolytique sur le céramide, puisque l'ASAH3 a pour fonction de convertir le céramide en sphingosine. De même, des composés comme la désipramine inhibent la céramidase acide, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de dihydrocéramides et de céramides, respectivement. Les dihydrocéramides et les céramides sont tous deux des substrats de l'ASAH3, et leurs niveaux élevés peuvent entraîner une inhibition compétitive de l'ASAH3, réduisant ainsi son activité. L'acide zolédronique et le Tipifarnib perturbent respectivement la farnésyltransférase et la farnésyl pyrophosphate synthase, ce qui affecte indirectement le métabolisme des céramides. Les altérations de l'homéostasie cellulaire et du métabolisme des céramides dues à ces perturbations peuvent entraîner une régulation à la baisse de l'activité de l'ASAH3, le milieu fonctionnel de l'enzyme étant compromis.

D'autres composés, tels que le Safingol, inhibent les sphingosine kinases et augmentent par conséquent les niveaux de sphingosine. Il en résulte un scénario compétitif dans lequel la sphingosine, plutôt que le céramide, devient plus disponible pour les céramidases, inhibant potentiellement l'ASAH3 en réduisant son interaction avec le céramide. La myriocine et le PDMP ciblent les étapes de la voie de synthèse des sphingolipides, la myriocine inhibant la sérine palmitoyltransférase et le PDMP inhibant la glucosylcéramide synthase. Ces actions aboutissent à une diminution de la synthèse des céramides, et la baisse des niveaux de céramides qui en résulte peut entraîner une diminution compensatoire de l'activité de l'ASAH3, car le substrat de l'enzyme se raréfie. Le C2-céramide, un analogue synthétique du céramide, entre en compétition avec le céramide naturel pour le site actif des céramidases, y compris l'ASAH3, ce qui peut entraîner une inhibition fonctionnelle de l'ASAH3, car elle est incapable d'interagir efficacement avec son substrat naturel.