ASAH3阻害剤

一般的なASAH3阻害剤には、Ceranib-2 CAS 1402830-75-4、フモニシジンB1 CAS 116355-83-0、ゾレドロン酸 無水物 CAS 118072-93-8、Tipifarnib CAS 192185-72-1、および Myriocin (ISP-1) CAS 35891-70-4。

ASAH3阻害剤には、スフィンゴ脂質の代謝、特にASAH3の機能活性に重要なセラミドとスフィンゴシンのレベルに影響を与える様々な化合物が含まれる。Ceranib-2とCarmofurは、酸性セラミダーゼを直接阻害することによって作用し、その結果、細胞内のセラミドレベルが上昇する。ASAH3はセラミドをスフィンゴシンに変換する機能を持つため、このセラミドの蓄積はASAH3の負の調節因子として働き、セラミドに対する加水分解活性を低下させる可能性がある。同様に、デシプラミンのような化合物は酸性セラミダーゼを阻害し、ジヒドロセラミドとセラミドのレベルをそれぞれ上昇させる。ジヒドロセラミドとセラミドはともにASAH3の基質であり、そのレベルの上昇はASAH3の競合的阻害につながり、活性を低下させる。ゾレドロン酸とティピファルニブは、それぞれファルネシルトランスフェラーゼとファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し、間接的にセラミド代謝に影響を与える。これらの障害による細胞のホメオスタシスとセラミド代謝の変化は、酵素の機能的環境が損なわれるため、ASAH3活性のダウンレギュレーションにつながる可能性がある。

サフィンゴールのような他の化合物は、スフィンゴシンキナーゼを阻害し、結果としてスフィンゴシンレベルを上昇させる。その結果、セラミドではなくスフィンゴシンがセラミダーゼに利用されやすくなり、セラミドとの相互作用を低下させることでASAH3を阻害する可能性がある。ミリオシンとPDMPはスフィンゴ脂質合成経路のステップを標的とし、ミリオシンはセリンパルミトイルトランスフェラーゼを、PDMPはグルコシルセラミド合成酵素を阻害する。これらの作用によりセラミドの合成が減少し、その結果セラミドレベルが低下すると、酵素の基質が不足するため、ASAH3活性が代償的に低下する。合成セラミド類似体であるC2-セラミドは、ASAH3を含むセラミダーゼの活性部位において天然セラミドと競合し、その結果、ASAH3は天然基質と効率的に相互作用することができず、機能阻害を引き起こす可能性がある。