ACOX1 Aktivatoren

Gängige ACOX1 Activators sind unter underem Resveratrol CAS 501-36-0, Clofibrate CAS 637-07-0, C75 (racemic) CAS 191282-48-1, GW 7647 CAS 265129-71-3 und Bezafibrate CAS 41859-67-0.

ACOX1, die Acyl-Coenzym-A-Oxidase 1, ist ein zentraler Akteur bei der peroxisomalen Fettsäureoxidation, die an der Aufrechterhaltung der zellulären Energiehomöostase und des Fettstoffwechsels beteiligt ist. Die vielfältigen Chemikalien, die als ACOX1-Aktivatoren identifiziert wurden, unterstreichen die Vielschichtigkeit der Wege, die die ACOX1-Expression modulieren. Resveratrol, ein in roten Weintrauben vorkommendes Polyphenol, erweist sich als indirekter Aktivator von ACOX1. Sein Mechanismus beinhaltet die Verstärkung des SIRT1/AMPK-Stoffwechsels. Durch die Verstärkung der SIRT1-Aktivität löst Resveratrol die AMPK-Aktivierung aus, die anschließend die ACOX1-Expression durch erhöhte PGC-1α-Spiegel erhöht. Dieses komplizierte Zusammenspiel veranschaulicht, wie zelluläre Signalwege, die an der Energieerfassung beteiligt sind, ACOX1 dynamisch regulieren können, und hebt Resveratrol als Modulator dieses fein abgestimmten Systems hervor. Clofibrat, ein Fibrat-Medikament, aktiviert ACOX1 auf direktem Wege, indem es an PPARα bindet. Diese Bindung führt zu Konformationsänderungen in PPARα und erleichtert dessen Heterodimerisierung mit RXR. Der gebildete Komplex bindet dann an bestimmte Regionen im ACOX1-Promotor, was die Transkription verstärkt und zur Aktivierung von ACOX1 führt.

Die chemische Palette wird durch C75, einen Inhibitor der Fettsäuresynthase (FAS), erweitert, der ACOX1 indirekt aktiviert, indem er den zellulären Stoffwechsel auf die Fettsäureoxidation umlenkt. Die Hemmung der FAS durch C75 verringert die endogene Fettsäuresynthese und zwingt die Zellen dazu, sich mehr auf den Fettsäureabbau zu verlassen, wodurch die ACOX1-Expression hochreguliert wird. Die Vielseitigkeit setzt sich mit einer Reihe von PPAR-Agonisten fort - GW7647, Bezafibrat, GW501516 und Wy-14643 -, die ACOX1 durch die Bindung von PPARs und die anschließende Transkriptionsinitiierung direkt aktivieren. Interessanterweise aktivieren die Chemikalien AICAR und A769662, beides AMPK-Aktivatoren, ACOX1 indirekt durch eine Verbesserung des zellulären Energiestatus. Durch die AMPK-vermittelte Phosphorylierung und Aktivierung von PGC-1α steigern diese Verbindungen die ACOX1-Transkription und stellen damit eine Verbindung zwischen der zellulären Energieerfassung und der ACOX1-Regulierung her. Obwohl der genaue Mechanismus noch untersucht wird, deutet der beobachtete Anstieg der ACOX1-Spiegel auf eine Rolle von PFOA bei der Beeinflussung der peroxisomalen Fettsäureoxidation durch PPARα-vermittelte Signalwege hin.