Acetyl-CoA Synthetase Inhibitoren

Gängige Acetyl-CoA Synthetase Inhibitors sind unter underem Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, Coenzyme A CAS 85-61-0 (anhydrous), Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6 und rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4.

Chemische Inhibitoren der Acetyl-CoA-Synthetase können das Enzym durch verschiedene Hemmmechanismen angreifen, die alle seine Fähigkeit beeinträchtigen, die Umwandlung von Acetat in Acetyl-CoA zu katalysieren. Triacsin C bindet direkt an langkettiges Acyl-CoA, das Substrat der Acetyl-CoA-Synthetase, und behindert so die Aktivität des Enzyms. In ähnlicher Weise stört N-Ethylmaleimid die Funktion des Enzyms, indem es seine Cysteinreste, die für die Katalyse unerlässlich sind, irreversibel modifiziert. Coenzym A, ein Molekül, das untrennbar mit der enzymatischen Reaktion verbunden ist, kann die Acetyl-CoA-Synthetase auch durch einen Rückkopplungshemmungsmechanismus hemmen, bei dem hohe Mengen an Coenzym A mit Acetat um das aktive Zentrum konkurrieren. Cerulenin ist zwar in erster Linie für seine Wirkung auf die Fettsäuresynthase bekannt, kann aber auch irreversibel an das aktive Zentrum der Acetyl-CoA-Synthetase binden und so deren normale Funktion verhindern.

Die hemmende Wirkung geht über die direkte Bindung an die Acetyl-CoA-Synthetase hinaus. Soraphen A hemmt die Acetyl-CoA-Carboxylase, ein Enzym, das dem Fettsäurebiosyntheseweg vorgeschaltet ist, wodurch der Malonyl-CoA-Spiegel sinkt und somit indirekt die Verfügbarkeit von Acetyl-CoA-Synthetase-Substrat eingeschränkt wird. Perhexilin verringert die mitochondriale Aufnahme von langkettigen Acyl-CoA-Estern durch Hemmung der Carnitin-Palmitoyltransferase-1, was zu einem Rückgang der Acetyl-CoA-Synthetase-Aktivität aufgrund einer geringeren Substratverfügbarkeit führen kann. Thiolactomycin greift in die Bildung des Acyl-Adenylat-Zwischenprodukts im aktiven Zentrum der Acetyl-CoA-Synthetase ein und hemmt so die Wirkung des Enzyms. Malonyl-CoA, ein kompetitiver Inhibitor, konkurriert mit dem natürlichen Substrat Acetat um das aktive Zentrum. Darüber hinaus kann der Metabolit von Natriumfluoracetat, Fluorocitrat, durch Hemmung der Aconitase eine Anhäufung von Citrat verursachen, was zu einer Produkthemmung der Acetyl-CoA-Synthetase führt. Indirekte Inhibitoren wie Atractylosid und Monoiodoacetat beeinträchtigen die Aktivität des Enzyms, indem sie die Verfügbarkeit von ATP vermindern bzw. wesentliche Thiolgruppen irreversibel inaktivieren. Hydroxycitrat schließlich behindert die ATP-Citrat-Lyase, wodurch die zytosolische Acetyl-CoA-Konzentration sinkt, was indirekt die Verfügbarkeit der Acetyl-CoA-Synthetase für die Katalyse beeinträchtigt.