BRD8 Inibidores

Os inibidores comuns de BRD8 incluem, entre outros, (+/-)-JQ1, cloridrato de I-BET 151 CAS 1300031-49-5 (sal não HCl), CPI-0610 CAS 1380087-89-7, (S)-2-(4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida CAS 202590-98-5 e PFI-1 CAS 1403764-72-6.

Os inibidores de BRD8 são uma classe de compostos que têm como alvo o bromodomínio da proteína BRD8, um domínio responsável pelo reconhecimento de resíduos de lisina acetilados nas caudas das histonas. Ao ligarem-se a este domínio, estes inibidores impedem a BRD8 de interagir com a cromatina, o que é crucial para o seu papel na ativação da transcrição. A atividade de BRD8 está associada à modulação da expressão genética através da sua função como coactivador de receptores nucleares e como componente do complexo NuA4 histona-acetiltransferase. Este complexo está envolvido na acetilação de histonas nucleossómicas, uma modificação pós-traducional importante que regula a acessibilidade do ADN à maquinaria transcricional. A inibição de BRD8 pode assim afetar a expressão de genes sob a sua regulação, influenciando vários processos biológicos em que estes genes desempenham um papel crítico.

Os inibidores químicos de BRD8 partilham geralmente um mecanismo de ação comum, que envolve o antagonismo competitivo do local de ligação do bromodomínio à acetil-lisina. Esta ação pode impedir o recrutamento de BRD8 para os nucleossomas, alterando assim a paisagem transcricional. As interacções moleculares específicas entre os inibidores de BRD8 e o bromodomínio influenciam a eficácia e a seletividade destes compostos. A investigação sobre a estrutura e a função da BRD8, bem como o desenvolvimento de inibidores, baseia-se em técnicas avançadas de biologia estrutural, química medicinal e biologia molecular para elucidar as interacções precisas em jogo. O aperfeiçoamento destas interacções pode levar à conceção de inibidores com uma especificidade melhorada para a BRD8, que podem influenciar a atividade da proteína no contexto da remodelação da cromatina e da regulação da expressão genética. Os inibidores abrangem uma variedade de classes estruturais, incluindo triazolodiazepinas, benzodiazepinas e outros compostos heterocíclicos que demonstraram interagir com bromodomínios em toda a família BET, à qual pertence a BRD8.