Gli attivatori di TMEM22 funzionano prevalentemente influenzando i livelli di calcio intracellulare o le vie che portano alla modifica di questi livelli. Questi composti, influenzando queste vie, possono potenziare l'attività funzionale di TMEM22. Ad esempio, la forskolina, un attivatore dell'adenilil ciclasi, e l'IBMX, un inibitore aspecifico della fosfodiesterasi, possono aumentare i livelli intracellulari di cAMP. Gli elevati livelli di cAMP possono attivare la protein chinasi A, che a sua volta può fosforilare e attivare TMEM22.
Allo stesso modo, UTP e ATP possono attivare i recettori P2Y, portando alla produzione di IP3 e DAG attraverso la via della fosfolipasi C, potenziando indirettamente l'attività di TMEM22. Inoltre, altri composti come l'ouabain, la tapsigargina, l'A23187, la genisteina, la gliburide, il verapamil, il BAPTA-AM e la nifedipina possono influenzare i livelli di calcio intracellulare, portando a un'attività funzionale potenziata del TMEM22. Ad esempio, l'ouabain inibisce la pompa sodio-potassio ATPasi, che può portare a un aumento dei livelli di calcio intracellulare, potenziando l'attività del TMEM22. La tapsigargina, un inibitore della Ca2+ ATPasi del sarco/reticolo endoplasmatico, provoca un aumento dei livelli di calcio citosolico, potenziando l'attività del TMEM22.
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