TMEM194B Attivatori

I comuni attivatori del TMEM194B includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, l'IBMX CAS 28822-58-4, il PMA CAS 16561-29-8, la ionomicina CAS 56092-82-1 e l'A23187 CAS 52665-69-7.

Gli attivatori chimici del TMEM194B possono essere classificati in base alla loro modalità d'azione e alle vie di segnalazione su cui agiscono. La forskolina è nota per stimolare direttamente l'adenilato ciclasi, che porta a un aumento dei livelli intracellulari di cAMP. Questo aumento di cAMP, a sua volta, attiva la protein chinasi A (PKA), che fosforila vari substrati associati a TMEM194B, aumentandone lo stato di attivazione. Analogamente, l'IBMX aumenta i livelli di cAMP intracellulare inibendo le fosfodiesterasi, impedendo così la degradazione del cAMP. Questo aumento di cAMP sostiene ulteriormente l'attivazione della PKA, che continua a fosforilare e ad attivare le proteine associate a TMEM194B. Allo stesso modo, il dibutirril-cAMP, un analogo del cAMP permeabile alle cellule, bypassa i recettori cellulari e attiva direttamente le vie cAMP-dipendenti, portando all'attivazione della PKA e alla fosforilazione delle proteine nella via di TMEM194B.

Altri attivatori chimici agiscono attraverso meccanismi diversi, ma convergono su punti finali simili. Il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA), ad esempio, attiva la protein chinasi C (PKC), che fosforila le proteine che interagiscono con TMEM194B. La Ionomicina e l'A23187 sono ionofori di calcio che aumentano i livelli di calcio intracellulare, portando all'attivazione di chinasi calcio-dipendenti come la PKC, che successivamente fosforila le proteine associate a TMEM194B. La calicolina A e l'acido okadaico inibiscono le fosfatasi proteiche PP1 e PP2A, che normalmente de-fosforilano le proteine cellulari, mantenendo o aumentando lo stato di fosforilazione delle proteine nella via di TMEM194B. L'attivazione del recettore dell'EGF da parte del fattore di crescita epidermico innesca cascate di segnalazione, in particolare le vie MAPK/ERK e PI3K/Akt, che includono chinasi responsabili della fosforilazione delle proteine correlate a TMEM194B. L'anisomicina attiva le protein chinasi attivate dallo stress, come JNK, che possono bersagliare e fosforilare le proteine della via TMEM194B. Infine, la Thapsigargina e l'Ouabain alterano l'omeostasi del calcio, con la Thapsigargina che inibisce la pompa SERCA e l'Ouabain che inibisce la pompa Na+/K+-ATPasi, portando entrambe a un aumento del calcio intracellulare che attiva le chinasi in grado di fosforilare le proteine della via TMEM194B. Ciascuna di queste sostanze chimiche, attraverso le loro distinte azioni molecolari, assicura l'attivazione funzionale di TMEM194B modulando lo stato di fosforilazione delle proteine all'interno della sua via.