TMEM146 Attivatori

I comuni attivatori del TMEM146 includono, ma non solo, la forskolina CAS 66575-29-9, il PMA CAS 16561-29-8, la ionomicina CAS 56092-82-1, la caliculina A CAS 101932-71-2 e l'anisomicina CAS 22862-76-6.

Gli attivatori chimici del TMEM146 possono coinvolgere diversi meccanismi cellulari per provocare l'attivazione della proteina. La forskolina, ad esempio, agisce attivando direttamente l'adenilil ciclasi, che catalizza la conversione di ATP in cAMP. Gli elevati livelli di cAMP attivano a loro volta la protein chinasi A (PKA), nota per fosforilare una serie di proteine, tra cui potenzialmente il TMEM146. Questa fosforilazione può modificare la conformazione di TMEM146, portando alla sua attivazione funzionale. Analogamente, il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) può attivare la protein chinasi C (PKC), che è un'altra chinasi in grado di fosforilare TMEM146, promuovendo così potenzialmente il suo stato attivo. La ionomicina funziona aumentando le concentrazioni di calcio intracellulare, il che potrebbe attivare le chinasi calcio-dipendenti. Queste chinasi, una volta attivate, possono prendere di mira TMEM146, portandolo alla fosforilazione e alla successiva attivazione. La calicolina A, inibendo le fosfatasi proteiche 1 e 2A, impedisce la de-fosforilazione delle proteine, che altrimenti invertirebbe l'attivazione mediata dalla fosforilazione di proteine tra cui TMEM146.

Inoltre, l'anisomicina attiva le chinasi proteiche attivate dallo stress che possono, a cascata, fosforilare e attivare il TMEM146, mentre la tapsigargina, inibendo la pompa SERCA, porta indirettamente a un aumento del calcio intracellulare che può attivare la PKC, che a sua volta potrebbe fosforilare e attivare il TMEM146. La bryostatina 1, attraverso la sua modulazione della PKC, può portare a risultati simili di fosforilazione e attivazione di TMEM146. La stabilizzazione da parte della fusicoccina dell'interazione delle proteine 14-3-3 con le proteine bersaglio potrebbe influenzare lo stato di attività di TMEM146, presumibilmente aumentandone la fosforilazione e l'attivazione. Il vanadato, un inibitore della tirosina fosfatasi, può aumentare la fosforilazione di proteine, tra cui TMEM146, con conseguente attivazione. Il perossido di idrogeno può attivare varie chinasi attraverso vie di stress ossidativo, che possono includere quelle che fosforilano il TMEM146. Lo zinco piritione, attraverso il rilascio di ioni zinco, può attivare le chinasi che fosforilano e attivano TMEM146. Infine, l'acido okadaico, inibendo le fosfatasi proteiche, può portare a un'iperfosforilazione delle proteine, tra cui il TMEM146, mantenendo così la sua forma attiva.