TCP-1 α Attivatori

Gli attivatori TCP-1 α comuni includono, ma non solo, la geldanamicina CAS 30562-34-6, il 17-AAG CAS 75747-14-7, il celastrol, il Celastrus scandens CAS 34157-83-0, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e il bortezomib CAS 179324-69-7.

Gli attivatori del TCP-1 α, come evidenziato nella tabella, sono una classe di sostanze chimiche che agiscono influenzando le risposte cellulari allo stress, in particolare la risposta allo shock termico e la risposta alle proteine dispiegate. Queste risposte si attivano quando le cellule si trovano in condizioni che portano all'accumulo di proteine mal ripiegate e funzionano per ripristinare l'omeostasi cellulare aumentando la capacità di ripiegamento delle proteine della cellula. La geldanamicina e il 17-AAG sono inibitori della proteina 90 dello shock termico (Hsp90) che possono attivare indirettamente la TCP-1 α promuovendo l'attivazione del fattore 1 dello shock termico (HSF1), che a sua volta aumenta l'espressione di varie proteine dello shock termico, tra cui la TCP-1 α. Analogamente, il celastrolo può attivare la TCP-1 α attivando direttamente l'HSF1, con conseguente upregulation delle proteine dello shock termico.

Anche gli inibitori del proteasoma MG132 e Bortezomib attivano indirettamente TCP-1 α inibendo la degradazione delle proteine mal ripiegate, portando all'attivazione della risposta allo shock termico e all'aumento dell'espressione di TCP-1 α. Tunicamicina, Thapsigargin, DTT e Aze agiscono tutti promuovendo l'accumulo di proteine mal ripiegate, rispettivamente inibendo la glicosilazione delle proteine, riducendo le riserve di calcio dell'ER, riducendo i legami disolfuro o incoraggiando l'incorporazione di aminoacidi innaturali nelle proteine. L'accumulo di proteine mal ripiegate innesca la risposta alle proteine dispiegate, portando all'upregulation di TCP-1 α. Il chaperone chimico 4-PBA può modulare l'espressione di TCP-1 α assistendo il ripiegamento delle proteine e riducendo lo stress ER. Questa riduzione dello stress ER può influenzare l'equilibrio delle proteine chaperone all'interno della cellula e porta a un aumento dei livelli di TCP-1 α. Infine, Salubrinal e Guanabenz possono attivare indirettamente TCP-1 α inibendo selettivamente la de-fosforilazione di eIF2α, che prolunga la risposta alle proteine dispiegate e quindi porta a un aumento dell'espressione di TCP-1 α.