S-Adenosil metionina (SAM), il principale donatore di metile per le reazioni di metilazione. Mantenendo un pool sufficiente di SAM, composti come l'acido folico, la metilcobalamina, la betaina e la colina assicurano che SMYD4 abbia i substrati necessari per la sua azione enzimatica. Questi composti partecipano al metabolismo monocarbonico e ai cicli di metilazione, rafforzando indirettamente la funzione metiltrasferasi di SMYD4.
Lo stato della cromatina è un altro fattore determinante dell'attività di SMYD4. Sostanze chimiche come l'acido suberoilanilide idrossamico, un inibitore dell'istone deacetilasi, e la 5-Aza-2'-deossicitidina, un inibitore della DNA metiltransferasi, promuovono una configurazione cromatinica più rilassata. Questa alterazione della struttura cromatinica può potenzialmente migliorare l'accesso di SMYD4 ai suoi bersagli istonici, facilitando così il processo di metilazione. Inoltre, la nicotinamide, il resveratrolo, la genisteina, la curcumina e l'epigallocatechina gallato interagiscono con le vie di segnalazione cellulare e possono modulare l'attività di varie proteine coinvolte nella regolazione epigenetica. Queste interazioni, pur non influenzando direttamente SMYD4, possono portare a cambiamenti nell'ambiente cellulare che supportano il ruolo della proteina nella modificazione della cromatina.
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