Gli inibitori della SerRSmt agiscono prevalentemente perturbando la funzionalità mitocondriale o l'omeostasi energetica, esercitando così un'influenza sul ruolo della SerRSmt nell'aminoacilazione. Agenti come l'AICAR, un AMPK, agiscono sulla regolazione energetica cellulare. L'AICAR modifica il rapporto AMP/ATP, influenzando la SerRSmt che utilizza l'ATP nell'aminoacilazione del tRNA. Gli inibitori di mTOR come la Torina 1 e la Rapamicina agiscono attenuando il tasso globale di sintesi proteica. Questa riduzione del tasso di traduzione può diminuire il fabbisogno cellulare di tRNA ligasi, compresa la SerRSmt, alterando indirettamente la loro attività enzimatica. Composti come l'oligomicina, un inibitore dell'ATP sintasi mitocondriale, hanno un effetto immediato sui pool di ATP, che sono cruciali per le reazioni di aminoacilazione ATP-dipendenti che SerRSmt catalizza.
Altre classi di inibitori indiretti comprendono gli intercalatori del DNA e gli inibitori della topoisomerasi, come il mitoxantrone e l'etoposide, che influenzano l'espressione genica mitocondriale. Poiché la SerRSmt è fondamentale per la traduzione delle proteine mitocondriali, un'alterazione dell'espressione dei geni mitocondriali potrebbe compromettere indirettamente la sua funzione. Composti come l'actinonina, che inibisce la peptide deformilasi, possono diminuire il tasso di turnover proteico, influenzando così la richiesta di tRNA aminoacilati e l'attività di SerRSmt. L'azatioprina, un inibitore della sintesi purinica, può ulteriormente influenzare i pool di ATP, causando effetti a valle su qualsiasi attività ATP-dipendente di SerRSmt. Collettivamente, questi composti illuminano varie vie indirette per inibire l'attività enzimatica di SerRSmt.
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