L'efficacia degli inibitori di S-100Z è prevalentemente legata alla loro azione sulla segnalazione e sull'omeostasi del calcio, un fattore critico per il ruolo funzionale di S-100Z come proteina legante il calcio. Gli agenti che bloccano i canali del calcio riducono efficacemente l'afflusso di ioni calcio nella cellula, limitando così la disponibilità di calcio necessaria a S-100Z per svolgere le sue funzioni cellulari. In particolare, questi bloccanti hanno come bersaglio i canali voltaggio-gati e sono selettivi per i sottotipi più rilevanti per il modus operandi di S-100Z, influenzando così direttamente la sua capacità di agire come trasduttore e modulatore di segnali all'interno della cellula. Inoltre, alcuni chelanti del calcio agiscono a livello intracellulare per sequestrare il calcio libero, alterando il delicato equilibrio necessario per l'attivazione di S-100Z e il suo successivo coinvolgimento nelle cascate di segnalazione.
Inoltre, un sottoinsieme di questi inibitori comprende molecole che hanno come bersaglio enzimi e proteine calcio-dipendenti, come la proteina chinasi C e la calmodulina. Impedendo la funzione di queste entità, gli inibitori ostacolano indirettamente le vie di segnalazione di cui S-100Z fa parte, portando a una riduzione della sua attività. Un esempio lampante è l'inibizione della proteina chinasi calcio/calmodulina dipendente, essenziale per la trasduzione dei segnali di calcio che S-100Z potrebbe influenzare. Inoltre, anche gli agenti che inibiscono il rilascio di calcio dai depositi interni, come il reticolo sarcoplasmatico, svolgono un ruolo nella riduzione della funzionalità di S-100Z.
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