ORNT1 Inibitori

Gli inibitori ORNT1 comuni includono, ma non solo, l'acido valproico CAS 99-66-1, il gabapentin CAS 60142-96-3, il levetiracetam CAS 102767-28-2, la L-metionina [R,S]-Sulfoximina CAS 15985-39-4 e il fenilbutirrato di sodio CAS 1716-12-7.

Gli inibitori chimici di ORNT1 possono funzionare attraverso vari meccanismi indiretti, influenzando le vie che riducono la richiesta funzionale di attività della proteina. Le benzodiazepine e il midazolam, ad esempio, sono agonisti dei recettori GABA che potenziano l'effetto inibitorio del GABA, deprimendo così l'attività del sistema nervoso centrale. Questa riduzione dell'eccitabilità neuronale può portare a una diminuzione del fabbisogno del ciclo dell'urea, che è direttamente correlato alla funzione di trasporto di ORNT1. Allo stesso modo, l'acido valproico aumenta i livelli di GABA, portando a un ciclo dell'urea meno attivo, e di conseguenza diminuisce il ruolo di ORNT1 nel trasporto dell'ornitina attraverso la membrana mitocondriale. Il gabapentin, pur non essendo un agonista diretto del GABA, riduce l'eccitabilità neuronale diminuendo l'afflusso di calcio nei neuroni, il che può tradursi in una minore richiesta del ciclo dell'urea e inibire indirettamente l'attività di ORNT1.

Inoltre, composti come il fenilbutirrato e il fenilbutirrato di sodio vengono convertiti nell'organismo in fenilacetato, che poi si coniuga con la glutammina per formare fenilacetilglutammina, un composto escreto attraverso i reni. Questa via alternativa per la detossificazione dell'ammoniaca può ridurre la dipendenza dal ciclo dell'urea, dove il trasporto di ornitina da parte di ORNT1 è fondamentale. La metionina sulfossimina inibisce la glutammina sintetasi, determinando un accumulo di ammoniaca e una minore necessità del ciclo dell'urea, riducendo indirettamente l'attività di ORNT1. L'integrazione di L-citrullina può anche ridurre la necessità funzionale di ORNT1, bypassando la necessità di ornitina nel ciclo dell'urea. La N-acetil-L-cisteina, fornendo cisteina per la sintesi del glutatione, contribuisce ai processi di disintossicazione che potenzialmente riducono l'onere del ciclo dell'urea, diminuendo così la necessità della funzione di ORNT1. Gli anticonvulsivi come il levetiracetam, il vigabatrin e la zonisamide, che stabilizzano le membrane neuronali o aumentano la disponibilità di GABA, possono diminuire l'attività neuronale e inibire indirettamente l'ORNT1 riducendo la richiesta del ciclo dell'urea.