Gli attivatori chimici di Olr420 possono facilitare la sua attivazione attraverso varie vie di segnalazione intracellulare e meccanismi biochimici. Il cloruro di calcio e la ionomicina sono due attivatori di questo tipo che agiscono alterando i livelli di calcio intracellulare; il cloruro di calcio fornisce una fonte diretta di ioni calcio e la ionomicina agisce come ionoforo di calcio, trasportando efficacemente gli ioni calcio attraverso le membrane cellulari. Gli elevati livelli di calcio possono avviare l'attivazione di Olr420, poiché è sensibile alla segnalazione mediata dal calcio. Inoltre, anche la thapsigargina e il BAY K8644 aumentano il calcio intracellulare, ma attraverso meccanismi diversi: la thapsigargina inibisce la pompa SERCA, impedendo così il sequestro del calcio nel reticolo endoplasmatico, mentre il BAY K8644 attiva i canali del calcio di tipo L, promuovendo l'afflusso di calcio.
Inoltre, il piritione di zinco attiva l'Olr420 aumentando i livelli di zinco intracellulare, che può influenzare i sensori e i trasportatori di ioni metallici collegati all'Olr420. La forskolina agisce attraverso un percorso diverso, aumentando il cAMP intracellulare, che a sua volta attiva la PKA. La PKA può quindi colpire Olr420 o le sue proteine regolatrici, determinandone l'attivazione. Il forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) attiva la proteina chinasi C (PKC), che può anche fosforilare Olr420 o le sue proteine associate, attivando così la proteina. L'acido okadaico, inibendo le fosfatasi come PP1 e PP2A, può determinare un aumento degli stati di fosforilazione all'interno della cellula, che può attivare Olr420 se la sua attività è modulata dalla fosforilazione. Inoltre, composti come l'anisomicina, l'ouabain, la veratridina e la calicolina A possono attivare l'Olr420 attraverso i loro rispettivi effetti sulle protein chinasi attivate dallo stress, sulla Na+/K+ ATPasi, sulla funzione dei canali del sodio e sull'inibizione delle fosfatasi proteiche, tutti fattori che portano a stati di fosforilazione o di gradiente ionico alterati che possono attivare la proteina.
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