NUT Inibitori

I comuni inibitori della NUT includono, ma non sono limitati a (+/-)-JQ1, I-BET 151 cloridrato CAS 1300031-49-5 (sale non HCl), (S)-2-(4-(4-Clorofenil)-2, 3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-idrossifenil)acetamide CAS 202590-98-5, PFI-1 CAS 1403764-72-6 e RVX 208.

Gli inibitori di NUT comprendono una classe di sostanze chimiche incentrate principalmente sull'inibizione delle proteine bromodominio ed extra-terminali (BET), in particolare BRD4, che è un partner cruciale di interazione della proteina NUT. Questa interazione è particolarmente significativa nel contesto del carcinoma della linea mediana NUT, dove un gene di fusione BRD4-NUT guida comunemente il processo oncogenico. I composti elencati, come JQ1, I-BET151 e OTX015, agiscono occupando la tasca di riconoscimento dell'acetil-lisina di BRD4, impedendo alla proteina di impegnarsi efficacemente con gli istoni acetilati e altre proteine, tra cui NUT. Questa interruzione impedisce la formazione del complesso BRD4-NUT, portando all'alterazione dei modelli di espressione genica tipicamente regolati da questo complesso.

L'approccio all'inibizione della proteina NUT è indiretto e prevede la modulazione del paesaggio cromatinico e della regolazione trascrizionale, piuttosto che l'inibizione diretta di NUT stessa. Composti come CPI-0610 e MS417, che hanno come bersaglio selettivo BRD4, possono portare a cambiamenti nell'espressione dei geni che sono disregolati dalla fusione BRD4-NUT. Altre molecole, ad esempio dBET1, adottano un approccio diverso, promuovendo la degradazione di BRD4, rimuovendo così la proteina dal macchinario trascrizionale che forma con NUT. Analogamente, l'inibizione selettiva del dominio BD2 di BRD4 da parte di ABBV-744 offre un'interruzione più mirata della disregolazione trascrizionale legata a BRD4. Concentrandosi sulle bromodomini BET, inibitori come ZBC260 e PLX51107 dimostrano la capacità di alterare il reclutamento dei regolatori trascrizionali e, di conseguenza, i profili di espressione genica a valle. La diversità chimica di questi inibitori, compresi gli inibitori BET di piccole molecole come RVX-208 e GSK525762A, riflette l'approccio dinamico alla modulazione dei lettori epigenetici che influenzano il ruolo di NUT nel rimodellamento della cromatina e nel controllo trascrizionale.