NRADD Attivatori

Gli attivatori NRADD più comuni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la forskolina CAS 66575-29-9, la ionomicina CAS 56092-82-1, il PMA CAS 16561-29-8, l'acido okadaico CAS 78111-17-8 e la spectinomicina cloridrato pentaidrato CAS 22189-32-8.

Gli attivatori chimici dell'NRADD possono coinvolgere diverse vie di segnalazione cellulare per ottenere l'attivazione funzionale di questa proteina. La forskolina è uno di questi attivatori che ha come bersaglio l'enzima adenilato ciclasi, portando a un aumento dei livelli di cAMP all'interno della cellula. L'aumento di cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), che può quindi fosforilare NRADD, consentendo la sua attivazione nell'ambito delle vie di segnalazione cAMP-dipendenti. Analogamente, la Ionomicina agisce aumentando i livelli di calcio intracellulare, che a loro volta attivano le chinasi calmodulina-dipendenti (CaMKs). Queste chinasi sono in grado di fosforilare NRADD, determinandone l'attivazione nell'ambito delle più ampie vie di segnalazione del calcio. Anche l'attivazione di NRADD da parte del forbolo 12-miristato 13-acetato (PMA) comporta la fosforilazione, ma attraverso una diversa chinasi, la proteina chinasi C (PKC). La PKC è nota per fosforilare i residui di serina e treonina di varie proteine e, in presenza di PMA, NRADD può essere uno di questi substrati, con conseguente attivazione.

Continuando con il tema della fosforilazione come mezzo di attivazione, l'acido okadaico impedisce la de-fosforilazione delle proteine inibendo le fosfatasi proteiche 1 e 2A. Questa inibizione mantiene le proteine, tra cui potenzialmente l'NRADD, in uno stato fosforilato e quindi attivato. La S-Nitroso-N-acetilpenicillamina (SNAP) rilascia ossido nitrico, che stimola la guanilato ciclasi solubile a produrre cGMP, un messaggero secondario che attiva le protein chinasi cGMP-dipendenti. Queste chinasi possono fosforilare e attivare NRADD. L'anisomicina e lo zinco piritione attivano rispettivamente le vie della MAP chinasi e della JNK, entrambe in grado di provocare la fosforilazione e la successiva attivazione di NRADD. Il cloruro di cobalto(II) induce una risposta ipossica nelle cellule, attivando HIF-1, che può portare all'attivazione di NRADD come parte della risposta adattativa alle condizioni di basso ossigeno. Il cloruro di litio, attraverso l'inibizione di GSK-3 all'interno della via di segnalazione Wnt, può anche facilitare l'attivazione di NRADD, consentendo l'attivazione degli effettori a valle. Infine, composti come l'epigallocatechina gallato (EGCG) e l'8-bromoadenosina 3',5'-monofosfato ciclico (8-Br-cAMP) attivano rispettivamente l'AMPK e la PKA, entrambe in grado di fosforilare e attivare direttamente l'NRADD, collegandone l'attività allo stato energetico cellulare e alla segnalazione del cAMP. L'H-89 cloridrato, pur essendo un tipico inibitore della PKA, può indurre meccanismi di compensazione che portano all'attivazione della PKA indipendente dal cAMP, che a sua volta può attivare NRADD.