LRRC8A Attivatori

I comuni attivatori di LRRC8A includono, ma non solo, l'acido arachidonico (20:4, n-6) CAS 506-32-1, la PGE2 CAS 363-24-6, l'ivermectina CAS 70288-86-7, il benzbromarone CAS 3562-84-3 e la clorpromazina CAS 50-53-3.

Gli attivatori chimici di LRRC8A comprendono una serie di composti che possono indurre l'attivazione funzionale di questa proteina, che è un componente essenziale del canale anionico regolato dal volume (VRAC). Ad esempio, le soluzioni ipotoniche possono provocare un rigonfiamento cellulare, uno stimolo fisico a cui LRRC8A risponde aprendo il VRAC per ripristinare l'equilibrio osmotico. L'acido flufenamico, benché abbia come bersaglio principale altri canali ionici, può attivare LRRC8A modificando il potenziale di membrana o interagendo direttamente con le proteine del canale. Analogamente, la glibenclamide, nonostante il suo ruolo di bloccante dei canali K+, ha dimostrato di attivare in modo non specifico i canali anionici, che possono includere LRRC8A, alterando il gradiente elettrochimico. L'acido arachidonico, un acido grasso coinvolto nella segnalazione cellulare, può incorporarsi nella membrana cellulare e attivare LRRC8A modificando le proprietà biofisiche della membrana.

La prostaglandina E2, attraverso il suo coinvolgimento in varie vie di segnalazione, può portare alla fosforilazione di LRRC8A o dei suoi componenti regolatori, con conseguente attivazione. L'ivermectina, un composto noto per potenziare i canali dei cloruri, può potenziare l'attività di LRRC8A stabilizzando il suo stato aperto. Il benzbromarone e la clorpromazina, pur avendo azioni primarie altrove, sono stati segnalati per attivare i canali degli anioni e potrebbero, per estensione, attivare LRRC8A attraverso l'induzione dell'apertura del canale o di cambiamenti conformazionali. L'acido indanilossiacetico e la taurina, riconosciuti attivatori dei canali dei cloruri, potrebbero attivare LRRC8A attraverso meccanismi simili che comportano un'alterazione della conformazione del canale o dell'interazione con le proteine regolatrici. Il DIDS, sebbene sia comunemente un inibitore, a concentrazioni specifiche può attivare i canali del cloruro, incluso potenzialmente LRRC8A, legandosi al canale e causando uno spostamento conformazionale verso lo stato attivo. Infine, il Verapamil, pur essendo classicamente un bloccante dei canali del calcio, può attivare alcuni canali degli anioni, che possono includere LRRC8A, attraverso la modulazione dei livelli di calcio intracellulare, dimostrando le diverse interazioni chimiche che possono portare all'attivazione di questa proteina.