Histone cluster 1 H4 Inibitori

Gli inibitori comuni del cluster 1 H4 dell'istone includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la tricostatina A CAS 58880-19-6, l'acido suberoilanilide idrossamico CAS 149647-78-9, il panobinostat CAS 404950-80-7, il belinostat CAS 414864-00-9 e l'MS-275 CAS 209783-80-2.

Gli inibitori chimici del cluster istonico 1 H4 svolgono un ruolo cruciale nella modulazione della funzione di questa proteina istone centrale, agendo sulle sue modificazioni post-traduzionali, in particolare sull'acetilazione. Tricostatina A, Vorinostat, Panobinostat, Belinostat, Entinostat e Romidepsina sono tutti inibitori che agiscono sulle istone deacetilasi (HDAC). Questi inibitori aumentano efficacemente l'acetilazione dell'istone cluster 1 H4, alterando l'interazione tra l'istone e il DNA. Questa iperacetilazione porta a una struttura cromatinica meno compatta, che può interrompere la capacità della proteina di impacchettare strettamente il DNA, impedendo così la tipica funzione di silenziamento genico che l'istone cluster 1 H4 svolge di solito. Impedendo la deacetilazione dell'istone cluster 1 H4, le sostanze chimiche sopra citate assicurano che l'istone non possa compattare efficacemente la cromatina, cosa essenziale per il suo ruolo nella regolazione dell'espressione genica.

Per ampliare ulteriormente questo meccanismo, anche sostanze chimiche come il mocetinostat, il butirrato di sodio, l'acido valproico, la chidamide, il givinostat e il CUDC-101 inibiscono le HDAC, portando a un accumulo di istone 1 H4 acetilato. L'accumulo di marcature di acetilazione sul cluster 1 H4 dell'istone determina un indebolimento delle interazioni istone-DNA e una conformazione più aperta della cromatina. Tali alterazioni della struttura della cromatina possono avere profondi effetti sull'accessibilità del DNA a varie proteine ed enzimi che si legano al DNA, inibendo così la normale funzione dell'istone cluster 1 H4 nel mantenere l'organizzazione della cromatina. Ad esempio, il butirrato di sodio è un acido grasso a catena corta che inibisce l'attività dell'HDAC, aumentando l'acetilazione del cluster istonico 1 H4, che si correla all'attivazione trascrizionale e alla diminuzione della densità dei nucleosomi. Il CUDC-101, un inibitore multi-target, non solo inibisce le HDAC ma agisce anche su più vie di segnalazione, assicurando che lo stato di acetilazione del cluster istonico 1 H4 rimanga elevato, portando a un'interruzione prolungata della sua normale funzione di compattazione della cromatina e repressione genica. Mantenendo l'istone cluster 1 H4 in uno stato iperacetilato, queste sostanze chimiche interrompono il suo ruolo essenziale nel rimodellamento della cromatina e nella regolazione dell'espressione genica.