GABAA Rα1 Inibitori

Gli inibitori GABAA Rα1 comuni includono, ma non sono limitati a, Tetracaina CAS 94-24-6, Penicillina G sale di sodio CAS 69-57-8, FG 7142 CAS 78538-74-6, tert-Butyl bicyclo[2.2.2]phosphorothionate CAS 70636-86-1 e Pentylenetetrazole CAS 54-95-5.

Gli inibitori chimici del GABAA Rα1 agiscono con diverse modalità d'azione per impedire la regolare funzione del recettore, che è tipicamente quella di mediare la neurotrasmissione inibitoria permettendo agli ioni cloruro di fluire nei neuroni in seguito all'attivazione del GABA. La bicucullina e la picrotossina sono due di questi inibitori. La bicucullina compete direttamente con il GABA legandosi al suo sito sul GABAA Rα1, bloccando di fatto la capacità del GABA di aprire il canale del cloruro. Ciò determina una riduzione dell'afflusso di ioni cloruro, impedendo l'iperpolarizzazione del neurone. La picrotossina, invece, agisce occludendo il canale del cloruro associato al GABAA Rα1. Si lega in modo non selettivo al poro del canale, impedendo il passaggio degli ioni cloruro e inibendo così la capacità del recettore di iperpolarizzare il neurone.

Altri inibitori, come la stricnina, la tetracaina e la penicillina G, alterano la funzione del GABAA Rα1 con meccanismi diversi. La stricnina inibisce il GABAA Rα1 legandosi in modo non competitivo al canale del cloruro, ostacolando così la sua attività ionotropica. La tetracaina riduce la probabilità di apertura del canale del cloruro legandosi alle regioni di membrana del recettore, con conseguente diminuzione della reattività del recettore. La penicillina G, pur non avendo un'azione primaria sul GABAA Rα1, può legarsi in modo non specifico al recettore e favorire uno stato di chiusura del canale del cloruro, riducendone l'attività. Agenti come FG 7142 e il metaqualone modulano il recettore in modo allosterico. FG 7142 si lega a un sito distinto, causando un cambiamento conformazionale che diminuisce la risposta del recettore al GABA. Anche il metaqualone si rivolge a un sito allosterico, alterando la struttura del recettore in modo da diminuire la sua sensibilità al GABA. Altri inibitori, come il TBPS, il tujone, il pentilentetrazolo e il sec-butanolo, interferiscono con il GABAA Rα1. Il TBPS si lega al sito della picrotossina, impedendo il flusso di cloruro, mentre il tujone agisce come inibitore non competitivo probabilmente all'interno del poro del canale. Il pentilentetrazolo inibisce antagonizzando il sito modulatore del GABA, mentre il sec-butanolo altera l'ambiente lipidico del recettore, influenzandone la conformazione e la funzione. Infine, il flumazenil compete sul sito benzodiazepinico, bloccando l'aumento della risposta del GABAA Rα1 da parte dei modulatori allosterici positivi.