Gli inibitori di EXOSC5 sono principalmente sostanze chimiche note per interferire con le vie metaboliche dell'RNA, piuttosto che colpire direttamente la proteina EXOSC5. La loro modalità d'azione è fortemente orientata a influenzare la sintesi, la maturazione o l'elaborazione dell'RNA, portando potenzialmente a cambiamenti nella degradazione dell'RNA, in cui EXOSC5 svolge un ruolo. Sostanze chimiche come l'α-Amanitina e il DRB sono potenti inibitori dell'RNA polimerasi II, riducendo la sintesi dell'RNA che può successivamente influenzare i processi di degradazione dell'RNA. La cordycepina, invece, agisce come analogo dell'adenosina, creando interruzioni nella sintesi dell'RNA che possono influenzare indirettamente i meccanismi di degradazione dell'RNA.
D'altra parte, un gruppo distinto di inibitori si concentra sul macchinario di splicing dell'RNA. Il pladienolide B e la spliceostatina A sono esempi notevoli di inibitori dello spliceosoma. La loro interruzione della maturazione dell'RNA tocca indirettamente l'intera via metabolica dell'RNA, che potrebbe avere effetti a valle sulla degradazione dell'RNA, coinvolgendo proteine come EXOSC5. Anche la suramina e l'acido micofenolico, pur avendo un profilo inibitorio ad ampio spettro, possono influire sul metabolismo dell'RNA e quindi avere un potenziale impatto sul processo di degradazione.
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