cGKI α Attivatori

I comuni attivatori di cGKIα includono, ma non solo, l'inibitore cGKIα permeabile alle cellule DT-3, l'8-(4-clorofeniltio)guanosina 3',5'-monofosfato ciclico sale di sodio CAS 51239-26-0, la guanosina-3′,5′-monofosfato ciclico, 8-(2-Aminophenylthio)-Sodium Salt CAS 144509-87-5, Guanosina 3′,5′-monofosfato ciclico, β-fenil-1,N2-eteno-8-bromo-, sale di sodio CAS 144510-04-3 e Sp-8-pCPT-cyclic GMPS Sodium CAS 160385-87-5.

Gli attivatori chimici di cGKIα agiscono attraverso una serie di meccanismi per aumentare i livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) all'interno delle cellule, che a sua volta porta all'attivazione di cGKIα. La nitroglicerina e il nitroprussiato di sodio rilasciano ossido nitrico (NO) che stimola la guanilato ciclasi solubile (sGC) a produrre cGMP, l'attivatore diretto di cGKIα. YC-1 aumenta la sensibilità della sGC all'NO, amplificando così la produzione di cGMP in seguito alla stimolazione con NO. BAY 41-2272 e BAY 41-8543 aumentano la reattività di sGC all'NO naturalmente presente nel sistema, aumentando di conseguenza i livelli di cGMP. BAY 60-2770 si discosta da questa via NO-dipendente attivando direttamente la sGC, generando così cGMP indipendentemente dall'NO.

Inoltre, l'attivazione della cGKIα si ottiene attraverso l'inibizione della degradazione del cGMP. Vardenafil, Sildenafil e Tadalafil inibiscono la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), un enzima responsabile della degradazione del cGMP. L'inibizione della PDE5 determina un'elevata concentrazione intracellulare di cGMP, facilitando l'attivazione di cGKIα. Inoltre, l'attivazione di cGKIα è promossa anche dal legame dei peptidi natriuretici ai rispettivi recettori. Il peptide natriuretico atriale (ANP) si lega al recettore del peptide natriuretico A, mentre il peptide natriuretico di tipo C (CNP) si lega al recettore del peptide natriuretico B, entrambi dotati di attività guanilato ciclasica come parte del loro dominio intracellulare. Al momento del legame, questi recettori catalizzano la conversione di GTP in cGMP, che stimola ulteriormente l'attività di cGKIα. Riociguat si distingue per il fatto che sensibilizza la sGC all'NO e può anche stimolare direttamente l'enzima, portando a un aumento della sintesi di cGMP e alla successiva attivazione di cGKIα. Queste diverse interazioni chimiche convergono tutte sulla via comune della produzione e dell'aumento di cGMP, che è fondamentale per l'attivazione di cGKIα.