Gli attivatori dell'ACMSD operano principalmente attraverso la modulazione delle vie che influenzano la biosintesi del NAD. Sostanze chimiche come l'AICAR e la metformina attivano l'AMPK, un sensore dello stato energetico cellulare, influenzando così l'attività dell'ACMSD attraverso la regolazione delle vie metaboliche coinvolte nella sintesi del NAD. Allo stesso modo, composti come il NAD+ e la quercetina potrebbero esercitare un'influenza attraverso le relazioni substrato-prodotto e la disponibilità di substrato, rispettivamente. Queste sostanze chimiche possono essenzialmente migliorare l'attivazione dell'ACMSD aumentando il flusso complessivo di intermedi nel percorso in cui opera l'ACMSD.
Inoltre, esistono attivatori come il resveratrolo e la caffeina che operano attraverso meccanismi diversi. L'attivazione del SIRT1 da parte del resveratrolo aumenta il consumo di NAD+, creando uno scenario per un flusso elevato della via. La caffeina, invece, influisce sui livelli di cAMP, che a sua volta potrebbe influenzare gli enzimi metabolici, compresi quelli della via di sintesi del NAD. Altri cofattori come lo zinco e il selenio offrono un'ottimizzazione enzimatica, che è un metodo distinto di attivazione indiretta. L'attenzione si concentra principalmente sull'aumento della disponibilità di substrato, sull'ottimizzazione dell'interazione con i cofattori o sull'influenza degli enzimi a monte per garantire l'attivazione dell'ACMSD.
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