Acetyl-CoA Synthetase Inibitori

Gli inibitori comuni dell'Acetil-CoA Sintetasi includono, ma non sono limitati a, la soluzione di Triacsin C in DMSO CAS 76896-80-5, la N-Etilmaleimide CAS 128-53-0, il Coenzima A CAS 85-61-0 (anidro), la Cerulenina (sintetica) CAS 17397-89-6 e la rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4.

Gli inibitori chimici dell'acetil-CoA sintetasi possono colpire l'enzima attraverso diversi meccanismi inibitori, tutti in grado di interferire con la sua capacità di catalizzare la conversione dell'acetato in acetil-CoA. La triacsina C si lega direttamente all'acil-CoA a catena lunga, il substrato dell'acetil-CoA sintetasi, ostacolando così l'attività dell'enzima. Allo stesso modo, l'N-Etilmaleimide interrompe la funzione dell'enzima modificando irreversibilmente i suoi residui di cisteina, essenziali per la catalisi. Anche il coenzima A, una molecola intrinsecamente coinvolta nella reazione enzimatica, può inibire l'acetil-CoA sintetasi attraverso un meccanismo di inibizione a feedback in cui alti livelli di coenzima A competono con l'acetato per il sito attivo. La cerulenina, benché sia nota soprattutto per essere diretta contro la sintasi degli acidi grassi, può anche legarsi in modo irreversibile al sito attivo dell'Acetil-CoA sintetasi, impedendone la normale funzione.

Gli effetti inibitori vanno oltre il legame diretto con l'Acetil-CoA sintetasi. Il sorafene A inibisce l'Acetil-CoA carbossilasi, un enzima che agisce a monte nella via di biosintesi degli acidi grassi, riducendo i livelli di malonil-CoA e quindi limitando indirettamente la disponibilità di substrato dell'Acetil-CoA sintetasi. La peresilina riduce l'assorbimento mitocondriale degli esteri di acil-CoA a lunga catena inibendo la carnitina palmitoiltransferasi-1, il che può portare a una diminuzione dell'attività dell'acetil-CoA sintetasi a causa della ridotta disponibilità di substrato. La tiolactomicina interferisce con la formazione dell'intermedio acil-adenilato nel sito attivo dell'acetil-CoA sintetasi, inibendo l'azione dell'enzima. Il Malonyl-CoA, un inibitore competitivo, contende il sito attivo al substrato naturale, l'acetato. Inoltre, il metabolita del fluoroacetato di sodio, il fluorocitrato, può causare un accumulo di citrato attraverso l'inibizione dell'aconitasi, portando all'inibizione del prodotto dell'acetil-CoA sintetasi. Gli inibitori indiretti, come l'Atractyloside e il Monoiodoacetato, influiscono sull'attività dell'enzima diminuendo la disponibilità di ATP e inattivando irreversibilmente i gruppi tiolici essenziali. Infine, l'idrossicitrato ostacola l'ATP-citrato liasi, che di conseguenza diminuisce la concentrazione di acetil-CoA citosolico, influenzando indirettamente la disponibilità dell'acetil-CoA sintetasi per la catalisi.