Inhibiteurs PPWD1

Les inhibiteurs courants de PPWD1 comprennent, entre autres, la ciclosporine A CAS 59865-13-3, le FK-506 CAS 104987-11-3, la rapamycine CAS 53123-88-9, l'halofuginone CAS 55837-20-2 et la geldanamycine CAS 30562-34-6.

Les inhibiteurs de PPWD1 agissent de diverses manières pour entraver l'activité fonctionnelle de PPWD1, une protéine impliquée dans l'isomérisation des liaisons peptidiques dans les protéines contenant de la proline et dans la médiation des interactions protéine-protéine par l'intermédiaire de son domaine répétitif WD. Certains de ces inhibiteurs ciblent directement le domaine peptidyl-prolyl isomérase de la PPWD1, en se liant au site actif et en entravant son activité enzymatique. Cette liaison peut empêcher la PPWD1 de catalyser la conversion des isomères cis et trans des liaisons peptidiques, une étape essentielle pour le repliement correct de nombreuses protéines. D'autres inhibiteurs agissent en se liant à des domaines cyclophilines apparentés, exerçant une inhibition compétitive qui peut réduire l'activité isomérase de PPWD1. Cette inhibition compétitive peut être particulièrement efficace en raison des similitudes structurelles que ces composés partagent avec les substrats naturels du domaine isomérase.

En outre, plusieurs inhibiteurs agissent en perturbant les processus cellulaires qui affectent indirectement la capacité fonctionnelle de la PPWD1. Par exemple, les composés qui inhibent la signalisation mTOR peuvent entraîner des perturbations plus larges dans les voies de traduction et de repliement des protéines, ce qui a un impact sur le spectre des protéines qui ont besoin de PPWD1 pour leur maturation. Les inhibiteurs du protéasome provoquent une accumulation de protéines mal repliées dans la cellule, ce qui peut surcharger les systèmes de chaperons, y compris le PPWD1, entraînant une altération fonctionnelle de son activité d'isomérisation. De même, les inhibiteurs de Hsp90 interfèrent avec la maturation d'un large éventail de protéines clientes, affectant peut-être les protéines qui interagissent avec ou sont des substrats de PPWD1. D'autres, en inhibant le processus de synthèse des protéines, réduisent la disponibilité des polypeptides naissants qui seraient normalement des substrats de PPWD1, diminuant ainsi son rôle dans le repliement et la maturation des protéines.