Inhibiteurs KLHL12

Les inhibiteurs courants de KLHL12 comprennent, entre autres, le bortézomib CAS 179324-69-7, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'époxomicine CAS 134381-21-8, la lactacystine CAS 133343-34-7 et l'ixazomib CAS 1072833-77-2.

Les inhibiteurs chimiques de KLHL12 agissent par divers mécanismes pour entraver son activité au sein de la cellule. Les inhibiteurs du protéasome tels que Velcade, MG-132, Epoxomicine, Lactacystine, MLN2238, Carfilzomib, Oprozomib, Delanzomib, Marizomib et ONX 0914 fonctionnent selon un principe similaire. Ces inhibiteurs empêchent la dégradation protéasomique des protéines qui sont normalement ubiquitinées par KLHL12. L'accumulation de ces substrats dans la cellule peut entraîner la séquestration de KLHL12, qui s'engage dans ces protéines non dégradées, inhibant ainsi sa capacité à ubiquitiner d'autres substrats. Cette méthode indirecte d'inhibition repose sur le concept selon lequel l'accumulation des substrats de KLHL12 peut conduire à un goulot d'étranglement fonctionnel, où la protéine est incapable de remplir son rôle biologique normal de marquage des protéines pour la dégradation parce qu'elle est occupée par un excès de protéines précédemment ubiquitinées qui ne sont pas éliminées par le protéasome.

D'autres inhibiteurs affectent le processus d'ubiquitination plus en amont. Par exemple, le Pyr-41 cible l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, une enzyme pivot de la cascade d'ubiquitination. En inhibant cette enzyme, le Pyr-41 bloque efficacement le processus d'ubiquitination à son étape initiale, empêchant l'activation de l'ubiquitine elle-même. Cette action signifie que KLHL12 ne peut pas remplir son rôle de transfert de l'ubiquitine vers les substrats car l'ubiquitine n'est pas activée pour la conjugaison. L'auranofine, bien qu'elle ne soit pas un inhibiteur direct de la voie d'ubiquitination, peut modifier l'environnement redox à l'intérieur de la cellule. Étant donné que la fonction des protéines, y compris le processus d'ubiquitination, peut être sensible aux états redox, la modulation de cet environnement par l'auranofine peut conduire à une inhibition indirecte de l'activité de KLHL12. La modification de l'état d'oxydoréduction peut affecter la stabilité et l'interaction des protéines, y compris celles impliquées dans la voie de KLHL12, interférant ainsi avec la capacité de KLHL12 à ubiquitiner efficacement ses substrats.