Herc1 Inhibitoren

Gängige Herc1 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Lactacystin CAS 133343-34-7, Bortezomib CAS 179324-69-7 und Carfilzomib CAS 868540-17-4.

Chemische Inhibitoren von Herc1 funktionieren in erster Linie durch die Blockierung des Ubiquitin-Proteasom-Wegs, eines zellulären Mechanismus, den Herc1 nutzt, um unerwünschte oder beschädigte Proteine für den Abbau zu markieren. MG132 beispielsweise dient als starker, reversibler Inhibitor des Proteasoms und verhindert so den Abbau von Proteinen, die Herc1 mit Ubiquitin markiert hat. Dies führt zu einer Anhäufung dieser Proteine in der Zelle und hemmt Herc1 funktionell, indem es den typischen Umsatz und die Regulierung der Proteinmengen, die es normalerweise verwalten würde, stoppt. Ebenso wirkt Epoxomicin als selektiver und irreversibler Proteasom-Inhibitor, der auf denselben Abbauweg abzielt und zu einer ähnlichen Hemmung der Herc1-Aktivität führt, indem er den Abbau seiner ubiquitinierten Substrate behindert.

Lactacystin und Bortezomib haben beide den gleichen Mechanismus der Proteasomhemmung, wobei Lactacystin kovalent an das 20S-Proteasom bindet und Bortezomib seine Borsäurekomponente zur Hemmung des 26S-Proteasoms nutzt. Diese Wechselwirkungen führen zu einer Blockade der proteolytischen Funktionen, die normalerweise Herc1-markierte Proteine abbauen würden. Carfilzomib, Oprozomib und Marizomib, allesamt irreversible Proteasominhibitoren, führen in ähnlicher Weise zu einer funktionellen Hemmung von Herc1, indem sie dafür sorgen, dass ubiquitinierte Proteine nicht abgebaut werden, und dadurch die Rolle von Herc1 bei der Aufrechterhaltung der zellulären Proteostase beeinträchtigen. Ixazomib, Delanzomib und Nelfinavir binden und hemmen die Proteasom-Aktivität, was sich direkt auf die Funktionalität von Herc1 auswirkt, indem es den proteasomalen Abbau verhindert, auf den es angewiesen ist. Withaferin A, ein weiterer Proteasom-Inhibitor, funktioniert analog und verhindert den Abbau der Zielproteine von Herc1. Schließlich ist Disulfiram in der Lage, den proteasomalen Abbauweg zu hemmen, wodurch Herc1 indirekt gehemmt wird, indem es zu einer Anhäufung von Proteinen kommt, die Herc1 für den Abbau markiert hat, wodurch die regulatorischen Aktivitäten des Proteins innerhalb der Zelle zum Erliegen kommen.