UBE2Z Ativadores

Os activadores comuns do UBE2Z incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, o bortezomib CAS 179324-69-7, a talidomida CAS 50-35-1 e a lenalidomida CAS 191732-72-6.

Os inibidores do proteassoma, como o MG132, o bortezomib e a epoxomicina, aumentam o conjunto de proteínas ubiquitinadas, bloqueando a sua degradação. Esta acumulação pode aumentar indiretamente a procura da atividade do UBE2Z, uma vez que a célula tenta gerir o excesso de substratos ubiquitinados. Do mesmo modo, compostos como o TAK-243, que inibem a enzima activadora da ubiquitina E1, conduzem a uma acumulação de proteínas conjugadas com ubiquitina que podem também necessitar de uma ação reforçada do UBE2Z para manter a homeostase celular. A atividade do UBE2Z é também indiretamente afetada pela talidomida, lenalidomida e pomalidomida. Estes agentes modulam a especificidade do substrato das E3 ligases, alterando potencialmente o panorama da ubiquitinação e os tipos de proteínas que o UBE2Z ajuda a marcar com ubiquitina. Ao influenciar a seleção de substratos para ubiquitinação, estes agentes podem aumentar indiretamente a carga de trabalho catalítico do UBE2Z.

Mais adiante na via ubiquitina-proteassoma, o MLN4924 interrompe a ativação da NEDD8, uma proteína semelhante à ubiquitina que regula a atividade das ligases cullin-RING. Esta interferência pode causar alterações no processo de ubiquitinação que podem implicar indiretamente a atividade do UBE2Z devido a uma dinâmica alterada na disponibilidade e rotação do substrato. Os inibidores das deubiquitinases, como o IU1, que tem como alvo a USP14, levam à acumulação de proteínas ubiquitinadas ao impedirem a sua deubiquitinação, aumentando potencialmente as exigências funcionais colocadas ao UBE2Z. Os inibidores da autofagia, como a cloroquina, contribuem para os níveis elevados de substratos ubiquitinados, o que pode aumentar indiretamente a necessidade da atividade conjugadora de ubiquitina do UBE2Z.