HDA4阻害剤

一般的なHDA4阻害剤には、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、スベロイランイリドヒドロキサム酸 CAS 149647-78-9 、パノビノスタット CAS 404950-80-7、ロミデプシン CAS 128517-07-7、ベリノスタット CAS 414864-00-9 などがある。

HDA4の化学的阻害剤は、遺伝子発現の制御に重要なプロセスである、ヒストンタンパク質からアセチル基を除去する酵素の能力を標的とする。トリコスタチンA、ボリノスタット、パノビノスタットは、脱アセチル化酵素活性に必要なHDA4の活性部位に結合することで機能する。この結合により、酵素がこれらの官能基を効果的に除去できなくなるため、アセチル化ヒストンのレベルが上昇する。ロミデプシンは同様のメカニズムで作用するが、酵素活性に不可欠なHDA4の活性部位内の亜鉛イオンをキレートする環状ペプチドとして作用する。BelinostatとEntinostatも活性部位に結合することでHDA4を阻害するが、注目すべきはその選択性で、酵素の機能を阻害する上でより的を絞ったアプローチが可能になる。

チダミドはそのベンズアミド構造が特徴で、HDA4の触媒ドメインと相互作用して酵素を阻害する。同様に、短鎖脂肪酸であるバルプロ酸は、HDA4の触媒活性を阻害し、ヒストン上のアセチル化の蓄積をもたらす。HDA4の化学的阻害剤は、クロマチン構造と遺伝子発現の制御に不可欠な脱アセチル化酵素の機能を阻害する。例えば、トリコスタチンAは、ヒストンの脱アセチル化を阻害することによってHDA4を阻害し、よりオープンなクロマチン構造をもたらす。ボリノスタットやパノビノスタットもHDA4の阻害剤であり、酵素の活性部位に結合してその機能を阻害する。これらの阻害剤はアセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、HDA4によって制御されている遺伝子の発現に影響を与える可能性がある。ロミデプシンは環状ペプチドで、HDA4の脱アセチル化酵素活性に不可欠な活性部位にある亜鉛イオンをキレートするメカニズムで作用し、酵素の機能を阻害する。